Chimie Sup

1 1) Représentation des molécules organiques : hybridation, orbitales, liaisons 2) Chiralité. Isoméries. Stéréochimie, Analyse conformationelle 3) Les effets électroniques. Mésoméries. Formalisme d’écriture des mécanismes. 4) Chimie organique fonctionnelle: Les alcools 5) Chimie organique fonctionnelle: Les dérivés halogénés. 6) Chimie organique fonctionnelle: Les dérivés carbonylés CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires La chimie organique est la chimie du carbone (inclut la biochimie). Les différents états d’hybridation du carbone sont rappelés ci-après. Sp3 tétraédrique Angle entre les orbitales = 109,5˚ CH4

2 Nombre d ’atomes liés + le nombre de doublets libres = 4 NH3, CH4, OH2, CH3OH, (CH3)3N, CH3CH2OH, CH3CH2OCH2CH3………… C H H H H N H H H ou N H H H O H H ou O H H CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires Sp3 Notation de Lewis: Sp2 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires Nombre d ’atomes liés = 3 Angle entre les orbitales hybrides = 120˚ Planaire Construction de la molécule d’éthylène C H H C H H

3 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires     C H H C H H CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires Angle entre les orbitales hybrides = 180˚ Nombre d ’atomes liés = 2 Linéaire CH C H Construction de la molécule d’acéthylène

4 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires    CH C H CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires Les formules planes: Toutes les liaisons entre les différents atomes sont précisées, sans donner aucune indication de Structure tridimensionelle C C C C CC H H H H H H C C C C CC H H H H H H H H H H H H Benzène: tous les atomes de carbone sont hybridés sp2 Cyclohexane: tous les atomes de carbone sont hybridés sp3 H C C C C C H H H H H H H H H H O H Butan-1-ol: oxygène et carbone sp3 C C C C H H H O H H H H H But-3-ène-1-ol: 2 carbones sp3 et deux sp2

5 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires Les formules simplifiées: Toutes les liaisons C-H ne sont pas figurées. Les symboles des atomes de carbone Ne sont pas figurés: C C C C CC H H H H H H C C C C CC H H H H H H H H H H H H Benzène: tous les atomes de carbone sont hybridés sp2 Cyclohexane: tous les atomes de carbone sont hybridés sp3 H C C C C C H H H H H H H H H H O H Butan-1-ol: oxygène et carbone sp3 C C C C H H H O H H H H H But-3-ène-1-ol: 2 carbones sp3 et deux sp2 OH OH On utilisera le plus souvent cette représentation CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires Afin d’alléger encore la représentation des molécules, on symbolise certains groupes d’atomes, ou groupe fonctionnel par les abréviations suivantes: n Nom Formule n Nom Form ule 1 Méthane CH4 12 Dodécane C12H26 2 Ethane C2H6 13 Tridécane C13H28 3 Propane C3H8 14 Tétradécane C14H30 4 Butane C4H10 15 Pentadécane C15H32 5 Pentane C5H12 16 Hexadécane C16H34 6 Hexane C6H14 17 Heptadécane C17H36 7 Heptane C7H16 18 Octadécane C18H38 8 Octane C8H18 19 Nonadécane C19H40 9 Nonane C9H20 20 Eicosane C20H42 10 Décane C10H22 30 Triacontane C30H62 11 Undécane C11H24 40 Tétracontane C40H82 Nom des alcanes GROUPES ALKYLES CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH2CH3 -Me -Et -n-Pr -n-Bu -n-Pent i-Pro (iso-prpyle) t-Bu (tert-butyle) sec-Bu (sec-butyle) i-Bu (iso-butyle) Phényle: : -Ph

6 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires i-Bu Me Ph Alors….. Comment préciser maintenant par un symbolisme dessiné dans le plan la structure tridimensionelle De la molécule organique ? En premier lieu, il faut savoir rapidement et sûrement repérer la géométrie des atomes qui constitutent la molécule grâce à leur état d’hybridation. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Représentation des édifices moléculaires Pour imaginer la structure spatiale des molécules, il faut savoir repérer vite états d’hybridation des atomes Cl CCl3 Cl Les atomes d'halogènes ont une valence de 1. DDT O cis-Jasmone N N Nicotine sp3: Tétrahèdre sp2: Plan sp: Linéaire

7 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires C H H H H : Liaison à l'avant : Liaison à l'arrière : Liaison dans le plan Représentation des molécules dans l’espace: CH4: Méthane C2H6: Ethane C C H H H H H H Procédé du coin volant (Cram) Du plan à l’espace CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Pour une longue chaîne carbonée: La chaîne carbonée se dispose en zig-zag dans le plan. Les substituants sont disposés de part et d’autre du plan. Attention ! Représentation incorrecte: les deux liaisons dans le plan ne se suivent pas. Pour une molécule cyclique: CH3 CH3 H H H H H H H H H H ou Me Me Me Me On précise ainsi la configuration relative des deux méthyles.

8 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Quelques molécules en Cram pour les futurs médecins….. O OH OBz OH O AcO H OAcO O NH Ph O Ph HO TAXOL Ph = OAc = O O CH3 OBz = O O Ph CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires CH3 O O CH3 HO H H H Cholestérol ! "mauvaise" représentation, mais tolérée dans les cycles Ibuprofen N NN O H N OHOH O HN Indinavir (anti HIV)

9 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires La représentation de Newman. Elle est utilisée pour montrer la disposition relative des liaisons formées par deux atomes adjacents Axe de visée Représentation de Newman éclipsée Représentation de Newman décalée Ph Br ClD Représentation de Cram La liaison carbone carbone en rouge est un axe de rotation CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires La représentation de Fischer •la chaîne carbonée est dessinée verticalement ; •l'atome de carbone qui porte le numéro le plus petit (c’est celui qui a le degré d’oxydation le plus élevé) (porteur de la fonction aldéhyde dans le cas d'un sucre) est placé en haut ; •les groupes sur l'horizontale pointent vers l'avant de la feuille de papier.

10 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Chiralité Un objet chiral, en particulier une entité moléculaire chirale, n'est pas superposable à son image dans un miroir plan. C'est le cas de chacune des coquilles d'escargots représentées ci- dessous. Coquillage dextre (la coquille s’enroule vers la droite) Le senestre est très rare (1/10000) pour l’escargot de Bourgogne, Soit une chance sur 833 dans un lot de 12….. Le nom chiralité vient du grec ceir, qui signifie « main ». La main gauche n’est pas superposable à la main droite, ce sont des objets chiraux. Cherchez les objets chiraux: Une chaussure, une voiture, une cuillère, une montre, un tire-bouchon, un fauteuil, une mouche….. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Un objet chiral ne posséde ni plan, ni centre de symétrie. Si un atome de carbone possède 4 substituants différents (carbone hybridé sp3), Alors la molécule résultante est un objet chiral. Elle n’est pas superposable à son image dans un miroir. Le carbone qui porte les 4 substituants différents est un « carbone asymétrique ». L’alanine, par exemple, est une molécule (acide aminé) chirale: La forme de gauche n’est pas superposable à son image dans un miroir La représentation I et son image dans un miroir II sont appelés des énantiomères

11 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Attention: La présence d’un carbone asymétrique dans un molécule ne rend pas nécessairement la molécule chirale: NH3C H H CH3 CH3 OH OHHOOC HOOC H H 2,4-Diméthyl pyrrolidine Acide tartrique méso Ces deux composés ne sont pas chiraux, malgré la présence de 2 carbones asymétriques, car ils possèdent un plan de symétrie. En revanche, certaines molécules peuvent être chirales, sans posséder de carbone asymétrique: CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires En conclusion, la chiralité est une propriété globale de la molécule, il ne faut pas Se focaliser sur la présence ou l’absence de carbone asymétrique, même si la présence de ces derniers rend très souvent la molécule chirale.

12 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Comment repérer les carbones asymétriques d’une molécule et représenter son énantiomère ? N NN O H N OHOH O HN 1) Repérer tous les carbones hybridés sp3 ayant 4 substituants différents. Ce sont les carbones asymétriques de la molécule 2) Pour représenter l’énantiomère de la molécule, il faut inverser tous les carbones asymétriques. 3) Inverser un carbone asymétrique revient à représenter l’image dans un miroir du centre asymétrique. Pour cela, il suffit de faire passer une liaison pleine de la représentation de Cram en liaison hachurée, et inversement. Lorsque tous les centres asymétriques ont été « inversés », on a Représenté l’image dans un miroir de la molécule, c’est-à-dire son ENANTIOMERE N NN O H N OHOH O HN Enantiomères CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires i Application CH3 O O CH3 Ibuprofen 1 carbone asymétrique CH3 O O CH3 2 carbones asymétriques N COOMe O HOOC NH2 H Aspartame N COOMe O HOOC NH2 H Aspartame H2N NH2 2 carbones asymétriques H2N NH2 Identiques LSD THC Penicilline i i i C 60

13 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Comment nommer (et donc distinguer) deux énantiomères ? La configuration absolue d’un carbone asymétrique : les régles CIP (Cahn-Ingold-Prélog) Dans ce système, les quatre substituants du carbone asymétrique doivent être classés par ordre de priorité. Pour cela, il faut appliquer trois règles. Règle 1 : On regarde les 4 atomes directement liés au carbone asymétrique. L’atome prioritaire est celui qui a le plus grand numéro atomique (Z). Règle 2 : Si une décision ne peut être prise avec cette première règle, on compare les numéros atomiques des deuxièmes atomes sur chaque substituant et on continue si nécessaire jusqu’au troisième ou quatrième atome, jusqu'à ce qu’une différence apparaisse, en suivant le "chemin" du plus grand numéro atomique Règle 3 : Les atomes doublement ou triplement liés à un atome donné sont considérés comme liés par deux ou trois liaisons simples à ce même atome. L’ordre de priorité étant défini, le modèle est arrangé de telle façon que le substituant avec la priorité la plus basse (N° 4) se trouve vers l’arrière, les trois autres substituants N°1, 2, 3 formant un “ parapluie ” tourné vers l’observateur. Si, pour superposer le substituant 2 au substituant 3, il faut tourner le “ parapluie ” vers la droite, le carbone asymétrique est de configuration R (rectus). Si, au contraire, on tourne vers la gauche, la configuration absolue est S (sinister). Exemple : l’acide (-)-lactique : l’énantiomère naturel. H CH3 OH COOH Priorités: 4: H 3: CH3 2: COOH: équivalent (règle 3) à: 1: OH C O O O H COOHHO CH3 1 2 3 : RC CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Pourquoi est-il important de bien distinguer les énantiomères et de savoir préparer sélectivement par synthèse un énantiomére donné ? Ce qui va distinguer deux énantiomères d’une molécule: Le pouvoir rotatoire La solution d’un énantiomère dévie la lumière polarisée d’un angle a La solution de l’autre énantiomère, à la même température et à la même concentration dévie la lumière polarisée d’un angle –a. Le pouvoir rotatoire spécifique C’est une propriété physique

14 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires OH (1R,2S,5R)-(-)-Menthol [a]D20 : -50 (c = 10, EtOH) OH (1S,2R,5S)-(+)-Menthol [a]D20 : +50 (c = 10, EtOH) Le mélange à part égales de deux énantiomères est appelé un racémique. Il n’a aucun pouvoir sur la lumière polarisée En revanche deux énantiomères vont avoir exactement les mêmes propriétés chimique Il est donc très difficile pour le chimiste de les distinguer, ou bien d’en préparer un sélectivement (synthèse asymétrique, synthèse énantiosélective). Ex. de propriétés chimiques: point de fusion pour les solides, d’ébullition pour les liquides, Caractéristiques spectroscopiques: spectre de résonance magnétique nucléaire, infra-rouge ou ultra-violet: Les outils d’analyse classique du chimiste organicien ne permettent pas De distinguer les deux énantiomères d’une molécule. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires Par contre, deux énantiomères d’une molécule n’ont pas les mêmes propriétés physiologiques:

Gout

-Odeur -Action en tant que médicament -Insecticide……. Pour la bonne serrure (système biologique chiral: enzyme), il faut la bonne clef (le bon énantiomère).

15 adenylosuccinate synthetase (enzyme) avec son substrat modélisé dans le site actif CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires HOOC N COOMe NH2 O H Goût: Aspartame (édulcorant). Son énantiomère à un goût amer. Odeur: Limonène. Cet énantiomère à une odeur de citron. L'autre à une odeur d'orange. Me Me Herbicide: N O O Me COO Me Butylfluazilop. Son énantiomère est inactif. Médicaments: N O OO H N O O Thalidomide. Elle était prescrite aux femmes enceintes dans les années 60 et administrée sous forme de racémique. Son énantiomère est thératogène (responsable de malformations congénitales). Ce cas fait prendre conscience à l'industrie pharmaceutique de l'importance de l'utilisation de molécules énantiomériquement pures. N NHO Me H H OH Me Ethambutol: molécule chirale à axe de symétrie C2. C'est un tuberculostatique. Son énantiomère rend aveugle.

16 Définitions Chiralité : Un objet est chiral (main , coquillage, molécule organique), si il n’est pas superposable à son image dans un miroir. Un objet chiral ne possède ni plan, ni centre de symétrie. Enantiomères : Une molécule chirale et son image dans un miroir sont énantiomères. Deux molécules énantiomères ont les mêmes propriétés chimiques (comme le point d’ébullition ou de fusion), elles diffèrent par leur pouvoir rotatoire, qui est une propriété physique. Deux molécules énantiomères peuvent avoir des propriétés physiologiques (goût, odeur, action en temps que médicament) différentes. Carbone asymétrique : Carbone portant quatre substituants différents. Configuration absolue : R (rectus) ou S (sinister). Distingue les deux énantiomères d’un carbone asymétrique. (voir les règles CIP) Racémique : Mélange 50/50 de deux énantiomères d’une molécule. Son pouvoir rotatoire est nul. Diastéréoisomère : Deux molécules diastéréoisomères diffèrent par la configuration absolue d’un ou plusieurs carbone asymétrique. Si tous les carbones asymétriques de la molécule ont leur configuration absolue changée, on obtient son énantiomère, c’est à dire son image dans un miroir. Deux molécules diastéréoisomères n’ont pas les mêmes propriétés chimiques. Ce sont des composés différents. Dédoublement : Séparation d’un mélange racémique en deux énantiomères purs. Enzyme : Catalyseur biologique. Les enzymes sont des protéines qui catalysent des réactions biochimiques spécifiques. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires I. Isomérie de position : Les isomères de position différent uniquement par la localisation d’un groupe d’atomes ou d’une fonction au sein de la molécule OH (1R,2S,5R)-(-)-Menthol OH II. Isomérie de constitution : Ces isomères présentent la même formule brute, mais pas la même fonction chimique OH (1R,2S,5R)-(-)-Menthol O

17 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires II. Stéréoisomérie : Les stéréoisomères ne diffèrent que par l’arrangement tridimensionnel des atomes. OH (1R,2S,5R)-(-)-Menthol OH Seule la configuration absolue d’un centre asymétrique a changé. Ces composés sont des diastéréoisomères On distingue  La diastéréoisomérie Diastéréoisomère : Deux molécules diastéréoisomères diffèrent par la configuration absolue d’un ou plusieurs carbone asymétrique. Si tous les carbones asymétriques de la molécule ont leur configuration absolue changée, on obtient son énantiomère, c’est à dire son image dans un miroir. Deux molécules diastéréoisomères n’ont pas les mêmes propriétés chimiques. Ce sont des composés différents. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires La diastéréoisomérie peut également intervenir dans les alcènes. En effet à cause de l’empêchement à la libre rotation (liaison =recouvrement latéral de deux orbitales pz), les doubles liaisons di-outrisubstituées vont pouvoir avoir deux arrangements distincts dans l’espace. On parle alors de configuration de la double liaison. Me Me H H Me H Me H (E)-But-2-éne (Z)-But-2-éne Me MeH Me Me H (E)-3-Methyl-pent-2-ène (Trans) (Cis) Me (Z)-3-Methyl-pent-2-ène Me 1 2 1 2 1 2 1 2 La nomenclature Z (vient de l’allemand zusammen: ensemble) et E (entgegen: opposé) permet de préciser la disposition des substituants de part et d’autre de la double liaison. Pour déterminer la configuration de l’alcène, on numérote par ordre de priorité 1 puis 2 les substituants sur chacun ades carbones. Si les deuc substituants prioritaires (1) sont du même côté, on a la configuration Z, si ils sont opposés, c’est la E.

18 L’énantiomérie, c’est la forme la plus discrète d’isomérie car les deux énantiomères ont les mêmes propriétés chimiques. OH (1R,2S,5R)-(-)-Menthol [a]D20 : -50 (c = 10, EtOH) OH (1S,2R,5S)-(+)-Menthol [a]D20 : +50 (c = 10, EtOH) CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires

19 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Isomérie-Stéréoisomérie des édifices moléculaires CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 analyse conformationelle Le cyclohexane Une forme chaise peut donner une autre forme chaise dans une inversion de conformation qui se produit suite à la rotation des substituant autour des liaisons C-C du cycle. Pour le cyclohexane, la constante de vitesse d'inversion (1° ordre) est de 104 à 105 s-1 à 300K. L'enthalpie d'activation est 10,8 kcal.mol-1. L'état de transition serait selon le calcul une forme demi-twist .

20 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 analyse conformationelle Intermède….. Dessiner un cyclohexane dans l’espace: un art à maîtriser ! L’introduction d’un substitutant sur le cyclohexane ne vas pas sensiblement modifier la vitesse d’interconversion. En revanche, cet équilibre sera déplacé vers le conformère le plus stable CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 analyse conformationelle La position axiale d’un substituant est Défavorable. L’interaction stérique la plus importante est une interaction 1,3-diaxiale. dans ce cas, la position de l’équilibre est déplacée vers la droite (Me en équatorial) A (préférence équatoriale) = RTLnK Pour un groupe méthyle, A = 7,5 Kj.mol-1: Il Y a 95% de conformère équatorial à l’équilibre Pour un groupe t-Bu, A = 23,5 Kj mol-1. L’équilibre est totalement déplacé vers la droite On parle de conformation « bloquée ». OH HO OH (1R,2S,5R)-(-)-Menthol

21 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 analyse conformationelle CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques Comprendre la distribution des électrons dans une molécule organique, afin de prédire et de comprendre sa réactivité vis-à-vis d’un réactif riche en électrons (nucléophile), ou bien pauvre en électrons (électrophile)

22 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques Effet inductif Cl CH2 CH2 CH2 CH3     Définition < < < <  Cl CH2 CH2 CH2 CH3 * Effet inductif = conséquence de la polarisation et de la polarisabilité des liaisons covalentes * Polarisation : vient de la différence d’électronégativité entre atomes liés * Polarisabilité : faculté à se polariser ou à renforcer une polarisation existante sous     l’influence d’un champ électrique (dipôle…) < < < <Cl CH2 CH CH CH3     Plus la polarisation initiale est marquée, plus l’effet inductif est fort CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques La polarisation de la Liaison est directement Reliée à l’électronégativité Des atomes de la liaison. Cette électronégativité (notée c), varie de 0.7 à 4 dans L’échelle de Pauling.

23 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques Effet inductif – I attracteur et + I donneur Effet - I : Li CH3 C > (Mg...) CH C CH3 CH3 >Groupes alkyles : Effet + I : pour atome ou groupe d’atome repoussant les électrons de la liaison Effet – I : pour atome ou groupe d’atome attirant les électrons de la liaison (Cl : -I) Le sens d’un effet inductif se définit par rapport à une liaison formée avec un carbone -NO2 N -F -Br -A O CO

nitrocation Effet + I : Influence de l’effet inductif sur la force d’un acide carboxylique R C O O H + R C O O + H < Cl2CHCOOH > ClCH2COOH HCOOH CH3COOH > >Acidité : formiquedes acides acétiquechloroacétiquedichloroacétique Effet –I des 2 Cl Effet –I du Cl Effet +I du CH3 carboxylate N Structure pKa 1 H-COOH 3.75 2 CH3-COOH 4.75 3 ClCH2-COOH 2.85 4 Cl2CH-COOH 1.48 H2C C O O H< <Cl < H C O O H< H3C C O O H > < CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques

24 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques Formalisme d’écriture: La flèche est l’élément de base dans l’écriture des mécanismes. Elle symbolise le déplacement de deux électrons (d’une liaison covalente, doublet libre, charge négative). Elle se dirige toujours du (-) vers le (+) X Y X + Y X Y X Y CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques Formalisme d’écriture: La flèche en hameçon est plus rarement utilisée dans l’écriture des mécanismes. Elle symbolise le déplacement de d’un électron (d’une liaison covalente, doublet libre, charge négative). Elle se dirige toujours du (-) vers le (+) X Y X + Y

25 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques Formalisme d’écriture: La flèche droite symbolise une réaction chimique, c’est-à-dire la transformation d’une molécule. La double flèche signifie que la réaction est équilibrée. Elle symbolise également un équilibre entre deux espèces chimiquement identiques. X Y X + Y Formalisme d’écriture: La flèche à double pointe symbolise le résultat du déplacement d’électrons dans une molécule. La molécule reste inchangée, il n’y a pas de réaction chimique. C’est une flèche de mésomérie CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques X Y X Y

26 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: la mésomérie La mésomérie est un procédé d’écriture (on dit aussi résonance), qui permet de décrire la délocalisation des électrons dans une molécule. Cette délocalisation sera symbolisée par deux ou plusieurs formules de Lewis, dans lesquels les électrons sont localisés. Ces formules de Lewis sont appelées formes limites, ou forme de résonance, et sont reliées entre elles par une flèche de mésomérie. La molécule réelle est une moyenne de toutes ces formes limites. Dans le cas ci-dessus, elles ont toutes le même poids: toutes les liaisons C-C ont la même longueur dans le benzène. ou ou A B CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: la mésomérie Conjugaison et mésomérie les règles d’écriture pour les formes limites  Les électrons  ne sont jamais déplacés  Ni gain, ni perte d’électrons pour la molécule  Déplacement d’au moins un doublet  : N CH CH N CH CH Faux A A ou + éventuellement déplacement d’un doublet n : A  Respecter la règle de l’octet :  Différents systèmes peuvent coexister et créer une conjugaison étendue : CH2 CH CH CH CH2 CH2 CH CH CH CH2 Succession d’ « éléments » de conjugaison : électrons , n, orb vac, électron seul, séparés par une seule liaison simple

27 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: la mésomérie Les principaux systèmes conjugués butadiène  [] CH2 CH CH CH2 CH2 CH CH CH2 Motif A A A A Au moins deux liaisons  séparées par une liaison  et une seule  [n-] A A AMotif N CH CH C CH CH2 N CH CH C CH CH2 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: la mésomérie  [orbitale vacante-] A A A Motif C CH CH  [électron non apparié-] A A A Motif C CH CH2 C CH CH C CH CH2

28 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: les conséquences de la mésomérie Sous l’influence de l’effet inductif –I ou +I, la mésomérie va permettre de distribuer les électrons à longue distance. Avec un peu d’exercice, il devient facile de prévoir quels sont les atomes riches ou pauvres en électrons dans une molécule conjuguée O N Amide O- N+ O O + - L'effet -I de l'oxygène, mais +M de OR contribue à rendre le carbone en b de l'oxygène plus nucléophile. C'est lui qui réagira avec des réactifs pauvres en électrons N O- O+ N O- O- + + Le nitroéthylène réagit avec des réactifs riches en électrons sur le carbone terminal. Donneur (+I) Attracteur (-I) O- ; CO2

; CR3 ; CHR2 ; CH2R ;

CH3 ; D NR3 CO2H OR SR2 + F COR NH3 + Cl SH NO2 Br SR SO2R I OH CN OAr SO2Ar CO2R Ar CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: les conséquences de la mésomérie

29 Donneur (+M) Attracteur (-M) O- S- NR2 NHR NH2 NHCOR OR OH OCOR SR SH Br I Cl F R Ar NO2 CHO CN COR CO2H SO2R CO2R SO2OR CONH2 NO CONHR Ar CONR2 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: les conséquences de la mésomérie CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: les conséquences de la mésomérie La délocalisation des électrons amène une stabilité à la molécule. Plus cette délocalisation est étendue, plus la stabilisation apportée est importante. Les systèmes cycliques, plans et conjugués, sont particulièrement stabilisés, c’est l’aromaticité.

30 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Effets électroniques: les conséquences de la mésomérie Pour avoir aromaticité, il y a 2 conditions: Il faut pouvoir délocaliser 2n+2 électrons P ou n dans un cycle fermé. Il faut que ce cycle soit plan. Ce sont les règles de Hückel. N O N H N H + - etc La pyridine est plus basique que le pyrrole, car le doublet sur l'azote n'intervient pas dans l'aromaticité. Il est donc "plus disponible" pour capter un proton. - + CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 L’écriture des mécanismes les mécanismes de base incontournables Réaction acido-basique: O R H H+ R O H H + N O O CH3H N H + + CH3COO- O HOH- O + - H2O H3C MgBr H O H CH4 + MgBrOH Pour savoir dans quel sens ces équilibres acido-basiques sont déplacés, il faut connaître la force relative (pKa) des couples acide-base en présence. On en verra des valeurs à connaître en chimie descriptive.

31 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 L’écriture des mécanismes Réaction d’addition: Ces réactions mettent toujours en jeu Une molécule présentant une insaturation (double liaison ou triple liaison). La liaison , fragile est rompue sous l’action d’un réactif électrophile ou bien nucléophile. H+ H+ Le proton, dans cet exemple est l'électrophile (E+) Carbocation (instable) Nu- Nu H Le bilan est une addition de Nu- et H+ sur la double liaison. Deux liaisons  sont formées, une liaison  est détruite, le processus débute sous l'action d'un électrophile, c'est donc une addition électrophile. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 L’écriture des mécanismes O Nu- La double liaison est polarisée par effet -I de l'oxygène Nu O

H2O Nu

OH + OH- La deuxième réaction est une réaction acido basique C'est une addition nucléophile Réaction de substitution: Nucléophile Il y a substitution directe d'une espèce apte à stabiliser une charge (-) (nucléofuge, groupe partant) par une espèce rriche en électrons (nucléophile) Br O- - +Le nucléophile L'électrophile O + Br- On forme et on crée une liaison Substitution nucléophile

32 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 L’écriture des mécanismes Réaction de substitution: Electrophile C’est un mécanisme spécifique aux dérivés aromatiques, qui vont récupérer l’aromaticité par perte de H+ E+Le benzène joue le rôle de nucléophile étape coûteuse en énergie car perte d'aromaticité + EH H H H H H H H H H H H -H+ étape facile car gain d'aromaticité E H H H H H On a au bilan remplacé H par E: substitution électrophile aromatique. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 L’écriture des mécanismes Réaction d’élimination: C’est l’inverse de la réaction d’addition: elle conduit à la formation d’une double (ou triple liaison) X H B- X est un groupe partant, le plus souvent un halogène. B- symbolise une base, qui va capter le proton BH + X - +

33 Quelques nucléophiles courants: Nu- (chargés) ou Nu: (neutres) Br- N C- L'anion cyanure O- Un énolate (dérivés carbonylés) NR3 R O H RO- Quelques électrophiles courants: E+(chargés) ou E (neutres) Une amine Un alcool Un alcoolate Un alcène Un bromure (halogénure) + Un carbocation H+ Un proton AlCl3 Un acide de Lewis. La case quantique vide peut accepter un doublet d'électrons H3C O + L'ion acylium, c'est un carbocation stabilisé par mésomérie. N O- O 2+ L'ion nitronium CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 L’écriture des mécanismes Les 6 dernières diapos sont à travailler avec application…. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle L’étude de la chimie organique par fonctions est un processus d’apprentissage classique. Chaque chapitre décrira les propriétés des molécules présentant une fonction donnée, les principales réactions et transformations de cette fonction. Ce n’est pas un apprentissage difficile, si on a bien compris la base des mécanismes réactionnels. Il demande de la mémoire au début. La plus grande difficulté consiste à acquérir une vue d’ensemble de la réactivité d’une molécule polyfonctionnelle. Acidité, basicité, nucléophilie……. Investir en compréhension au début est indispensable.

34 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. Les alcools sont des composés dans lesquels un groupe hydroxyle (OH) est lié à un carbone sp 3 O H 1 2 3 4 Butan-1-ol (ou n-butanol) C'est un alcool primaire OH Butan-2-ol 12 On numérote la chaîne carbonée de façon à ce que l'indice du carbone portant le OH soit le plus petit possible. 3 4 C'est un alcool secondaire OH1 2 1,1-Diméthyl-éthan-1-ol (ou tert-butanol) C'est un alcool tertiaire On nomme les substituants de la chaîne carbonée par ordre alphabétique On place l'indice avant le suffixe de la fonction Suffixe symbolisant la fonction alcool Il en existe trois classes CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. Les alcools sont des composés amphotères, ils peuvent se comporter à la fois comme des bases et comme des acides: Bases: R O H H+ Base R O H H + Acide conjugué Le pka de l ’acide conjugué est de environ -2: seul un acide fort est capable de le protonner efficacement. H2SO4 : pKa = -9 Me S O O O H : Acide p-toluène sulfonique (APTS): pKa = -6,5 Les acides les plus utilisés

35 Un alcool protonné devient un bon groupe partant et peut former un carbocation, ce processus est d ’autant plus facile que le carbocation résultant est stabilisé: CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. Le carbocation secondaire se fera beaucoup plus difficilement, le carbocation primaire encore plus Un carbocation est plan (AX3, dans la théorie VSEPR) H3C H3C CH3 + Orbitale pz, orthogonale au plan, vacante en électrons Me O MeMe H H+ Me O MeMe H H + Me Me Me+ Carbocation tertiaire, stabilisé par l'effet +I des trois méthyles. Attention, Le carbocation reste malgré tout une espèce instable, c'est un intermédiaire de réaction de haute énergie C'est l'étape couteuse en énergie (endothermique) C'est l'étape lente, cinétiquement déterminante Réaction ultérieure (addition, élimination, réarrangement) CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. Acides: R O H - + B- BH + RO- Acide Base conjuguée = alcoolate Le pka de cet acide est de environ 16: seule une base de pka supérieur est capable de déprotonner l ’alcool NaH Hydrure de sodium (H-, Na+), pKa = 35 RMgX: Organomagnésien: pKa environ 40 La soude NaOH (pKa = 15,7) ne déprotonne pas efficacement Les bases les plus utilisées La façon la plus efficace de préparer un alcoolate est de le faire réagir avec du sodium, c’est une réaction d ’oxydo réduction: ROH + Na RO-, Na+ + H2 H+ est réduit en dihydrogène Le sodium est oxydé

36 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. REACTIONS Déshydratation (au bilan, perte d ’une molécule d ’eau) OH H+ OH2+ -H2O H + Etape lente L'étape cinétiquement déterminente est au premier ordre C'est une élimination E1 OH H+, -H2O + L ’alcène le plus substitué (le plus stable thermodynamiquement) est obtenu majoritairement c ’est la régle de Saytzeff CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. REACTIONS Substitution nucléophile ROH RNu Deux mécanismes peuvent intervenir pour réaliser cette substitution: Un mécanisme SN1 (substitution nucléophile du premier ordre): OH H+ OH2+ -H2O + Etape lente Nu- Nu Cette réaction a lieu en milieu acide, car la formation du carbocation détermine la vitesse de la réaction. Elle sera d ’autant plus efficace que le carbocation formé est stabilisé, et que un nucléophile efficace, présent dans le milieu réactionnel pourra le piéger avant l ’élimination. OH HCl Cl

37 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. REACTIONS Substitution nucléophile Un mécanisme SN2 (substitution nucléophile du deuxième ordre): ROH RNu R OH SO O Cl (Chlorure de tosyle: TsCl) Base (amine) ROSO2 + HCl (capté par la base) ROTs R O S O O Nu- R-Nu + S O O O- Dans ce cas, l ’alcool est préalablement transformé en bon groupe partant. Le plus souvent en ester d ’acide sulfonique, comme un tosylate. Le nucléophile attaque dans un second temps le carbone qui porte l ’oxygène et éjecte dans un processus synchrone l’anion sulfonate, qui est un bon nucléofuge, stabilisé par mésomérie. L ’étape cinétiquement déterminante est bimoléculaire De nombreux paramètres influent sur l’afficacité de cette réaction, tels que le solvant, la nature du groupe partant (nucléofuge) et du nucléophile, et l’encombrement autour du carbone qui subit la substitution. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. REACTIONS Substitution nucléophile ROH RNu Le mécanisme SN2 intervient avec une inversion de configuration, c ’est l ’inversion de Walden LG: Leaving group (groupe partant en anglais) Le mécanisme SN1 intervient avec une racémisation, puisque l ’intermédiaire réactionnel est un carbocation plan

38 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. REACTIONS Caractère nucléophile Les alcools peuvent jouer le rôle de nucléophiles, soit sous forme protonnée par l’intermédiaire des doublets libres sur l’atome d’oxygène: Exemple: l’estérification catalysée en mileu acide: Cette réaction est la succession d’étapes élémentaires réversibles (doubles flèches). Elle est donc équilibrée. Pour qu’elle soit complète, il est nécessaire de déplacer l’équilibre (élimination de l’eau par exemple). CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. REACTIONS Caractère nucléophile Les alcools peuvent jouer le rôle de nucléophiles sous forme déprotonnée. Ce sont alors nucléophiles plus puissants, car chargés. Exemple: La synthèse des éthers selon Willamson:

39 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les alcools. REACTIONS Oxydation Les alcools primaires peuvent être oxydés en aldéhydes, puis en acides Les alcools secondaires sont oxydés en cétones Les alcools tertiaires ne sont pas oxydés R OH Oxydation OR H Oxydation OR OH Aldéhyde Le carbone est au degré d'oxydation II Acide carboxylique Le carbone est au degré d'oxydation III Alcool primaire Le carbone est au degré d'oxydation I R OH Oxydation OR R' Cétone Le carbone est au degré d'oxydation II Alcool secondaire Le carbone est au degré d'oxydation I R' Les réactifs oxydants le plus souvent utilisés sont les Oxydes de chrome. Le réactif de Jones (CrO3/H2SO4) ne Permet pas de s’arrêter à l’aldéhyde. D’autres réactifs plus doux (comme le chlorochromate De pyridinium : PCC) permettent de s’arrêter au stade de l’aldéhyde sans suroxydation. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Les dérivés halogénés sont des composés dans lesquels un halogène (Cl, Br, I, F) est lié à un carbone sp 3 1 2 3 4 1-Chlorobutane Br 2-Bromobutane 12 On numérote la chaîne carbonée de façon à ce que l'indice du carbone portant le Br soit le plus petit possible. 3 4 I1 2 1,1-Diméthyl-1-iodoéthane On nomme les substituants de la chaîne carbonée par ordre alphabétique On place l'indice avant la fonction Cl Comme les alcools Il en existe trois classes

40 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Ce ne sont pas des composés naturels, mais des intermédiaires de synthèse très importants. Ils sont le plus souvent préparés à partir des alcools. Les chlorures, par exemple, peuvent être préparés préparés par réaction entre l’alcool et un réactif minéral, le chlorure de thionyle SOCl2. R OH S O Cl Cl R O S O Cl H +

H+

R O S O Cl Cl- R Cl+SO2 Les iodures, par exemple, peuvent être préparés préparés par réaction entre un tosylate et un réactif minéral, l’iodure de sodium. C’est une SN2 R OTs Na+, I- Acétone R I Dans ce cas, le choix du solvant (l’acétone) est crucial C’est un solvant polaire aprotique, qui solvate le cation Sodium et rend l’anion iodure réactif pour réaliser la substitution. Na+ O + - O +- O+ -O+ - O + - La charge + est masquée et diffuse, elle n'est pas efficace pour solvater I-, qui devient plus nucléophile CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Réactivité des halogénoalcanes X H R R' X = Cl, Br, I + - Nu- SUBSTITUTION NUCLEOPHILE SN2 + B- ELIMINATION E2 R R' R R' Nu Ces deux réactions peuvent être compétitives, car un nucléophile peut aussi être basique, et inversement.

41 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Réactivité des halogénoalcanes La Sn2 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Réactivité des halogénoalcanes La E2

42 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Réactivité des halogénoalcanes Les réactifs de GRIGNARD (organomagnésiens) Victor Grignard Prix Nobel de chimie (1912) R-X RMgX Mg Et2O C Mg X +- - CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Les réactifs de GRIGNARD (organomagnésiens) Ces réactifs sont de puissants nucléophiles carbonés, ce sont presque des carbanions. Ils vont réagir avec des électrophiles. Dans le cas ci-dessous, il s’agit d’une cétone, et la réaction conduit à un alcool tertiaire. MgXR - + O - + R O-, MgX+ H3O+ R OH Formation d'une liaison C-C Les organomagnésiens sont des bases très fortes (le pka d’un carbanion CH3

est estimé à 48 !)

En conséquence, les protons labiles sont immédiatement captés par l’organomagnésien. OH2, ROH, RCOOH, RNH2, RSH…….

43 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Les réactifs de GRIGNARD (organomagnésiens) Ce sont les réactifs les plus utilisés en chimie organique, pour conduire à la formation d’une liaison C-C. De nombreux électrophiles réagissent avec ces organométalliques CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés halogénés. Les réactifs de GRIGNARD (organomagnésiens) N O O O H Cl MgBr1) 2) H20 / NH4Cl N O O OH Cl N O Cl OH Cl Cicletanine (Antihypertenseur) N HO OMeO O PrMgBr (excès) N HO OMeO OH puis H3O+ Etorphine: analgésique 5000 fois plus puissant que la morphine

44 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés O R1 R2 Les dérivés carbonylés sont des composés dans lesquels Un atome de carbone est doublement lié à un atome d’oxygène (liaison  + liaison ) Si R1 et R2 sont des résidus carbonés : CETONE SI R1 ou R2 est un atome d’hydrogène : ALDEHYDE Régles de nomenclature: 1) On repère la chaîne carbonée la plus longue 2) On la numérote et on repère l’indice (le plus faible possible) du carbone portant la fonction 3) On nomme l’alcane fondamental et on indique l’insaturation par le suffixe : one (cétone) ou al (aldéhyde) 4) On rajoute les substituants précédés de leurs indices au début du nom. 5) Le terme oxo désigne une double liaison C=O, lorsque celle-ci est conjointe avec une autre fonction. LA REACTIVITE EST LIEE A LA PRESENCE DES ELECTRONS P ET A CELLE DE L’ATOME D’OXYGENE CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés O R1 R2 O R1 R2 + - Nu- R1 NuR2 O - Les dérivés carbonylés sont des électrophiles en raison de la polarité de la double liaison C=O, les nucléophiles s’additionnent sur l’atome de carbone. ADDITION NUCLEOPHILE

45 R1 O R2 H Base R1 O R2 -H+ R1 O R2 - - E+ R1 O R2 E CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés O R1 R2 Un anion peut être engendré, sous l’action d’une base en a de la fonction C=O, si cette position possède un atome d’hydrogène. Cet anion est stabilisé par mésomérie. Cet anion peut ensuite réagir avec un électrophile ENOLISATION, PUIS REACTION DE L’ENOLATE CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés O R1 R2 Un équilibre s ’établit entre la cétone et son énol. C ’est une tautomérie (les deux isomères diffèrent par la localisation d ’un atome d ’hydrogène). La cétone étant plus stable, l ’équilibre est déplacé vers la gauche. La vitesse d ’interconversion entre la cétone et son énol est augmentée en milieu acide. Equilibre céto-énolique R1 O R2 H R1 OH R2 La tautomérie est une réaction équilibrée (double flèche) Ne pas la confondre avec mésomérie (déplacement d ’électrons).

46 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés Addition d’eau O R1 R2 H+ O R1 R2 H+ O H H R1 R2 OOH H H+ R1 R2 OO H H

H+

Hydrate L’addition d’eau nécessite une catalyse acide, car l’eau n’est pas suffisamment nucléophile. L’équilibre est en faveur de la cétone, sauf si R1 et R2 sont fortement électroattracteurs. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés Addition d’alcools O R1 R2 H+ O R1 R2 H+ O R H R1 R2 OOH H R+ R1 R2 OO H R

H+

Hemiacétal O H HO H HO H OHH OH OH OH H HO H HO H H OHH O OH Mélange d'axial et d'équatorial GLUCOSE

47 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés Addition d’alcools En éliminant l’eau, on déplace l’équilibre, et l’hémiacétal peut continuer à réagir: R1 R2 OOH H R+ - H2O O R1 R2 R+ O R H + ROH R1 R2 OOR H R+

H+

R1 R2 OOR R Acétal CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés APPLICATION: Protection temporaire d’une fonction cétone dans une synthèse OO EtO H+ cat. -H2O HO OH O EtO O O L'acétal est stable en milieu neutre ou basique CH3MgBr (excès), puis H2O OH O O H+, + H2O OH O

48 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés Addition d’amines primaires O R1 R2 H+ O R1 R2 H+ N R H R1 R2 ONH H H+ H R R1 R2 ON H H R H -H2O R1 R2 N R H +

H+

R1 R2 N R IMINE L’imine a une stéréochimie (Z ou E). Les atomes de carbone et d’azote sont hybridés sp2. La réaction est totalement équilibrée. Le pH optimal pour la vitesse de la réaction est de 4.5. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés Addition d’amines secondaires O R1 R2 H+ O R1 R2 H+ N R R H R1 R2 ONR H H R + R1 R2 ON R H R H -H2O R1 R2 N R R +

H+

Si R1 ou R2 est un groupe alkyle comportant des atomes d'hydrogène: R1 N R R + H H H R1 N H H R R Eneamine

49 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés Addition d’autres nucléophiles Organomagnésiens MgXR - + O - + R O-, MgX+ H3O+ R OH Formation d'une liaison C-C Acide cyanhydrique - + O - + CN Formation d'une liaison C-C - + O - + OH Formation d'une liaison C-C HCN Cyanhydrine CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés Addition d’autres nucléophiles Hydrures (H-) O - + H O - + O-, Li+ Formation d'une liaison C-H Al H H H H Li H3O+ H OH Alcool LiAlH4 est une source d’hydrures puissante, c’est un réducteur. Il réduit les cétones en alcools secondaires et les aldéhydes en alcools primaires. Il réduit aussi les ester en alcools primaires. NaBH4 (le borohydrure de sodium) est sélectif pour les cétones et aldéhydes. Il ne réduit pas les esters.

50 R1 O R2 H R1 O R2 - -H+ R1 O R2 - Base Enolate pKa = 20 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés ENOLISATION, PUIS REACTION DE L’ENOLATE Les bases les plus utilisées pour énoliser: EtO-, Na+(pKa: 19), Na+, OH- (pKa: 14) et NH2 -, Na+ (pKa : 39) CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés ENOLISATION, PUIS REACTION DE L’ENOLATE Si l ’énolate réagit avec un aldéhyde (ou une cétone). C ’est la réaction d ’aldolisation. C ’est une des réactions les plus utilisée en synthèse. Elle a été découverte par Borodine. Borodine 1833-87 R1 O R2 - Enolate O R3H R1 R3 O R2 O - H2O R1 R3 O R2 OH Aldol On forme une liaison C-C

51 L’enzyme 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase (DERA) catalyse l ’aldolisation entre l ’acétaldehyde et le D-glyceraldehyde 3-phosphate pour former le D-2-deoxyribose-5-phosphate CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés L ’aldolisation est une réaction très importante pour la biosynthèse de très nombreuses molécules (particulièrement les sucres). Elle est catalysée par des enzymes appelées aldolases. Plus de 30 aldolases ont été identifiées. Chacune se caractérise par une tâche bien précise. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés L ’halogénation R1 O R2 H R1 O R2 H Br-Br -HBr R1 O R2 Br Le milieu est acidifié: La formation de l'énol, qui est l'étape lente, est catalysée.

52 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les dérivés carbonylés Quelques exemples de synthèse multiétapes O OH NH2 Br2 O Br NaBH4 OH Br EtONa O NH3 O O NH2Na, puis MeI O NaBH4 OH H+, -H2O O3, puis Me2S O O NaOH O OH H+, -H2O O N N H H+, -H2O N H2, Pd/C CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les amines Les amines sont des composés dans lesquels un atome d ’azote hybridé sp3 est lié à un carbone sp3 Il en existe trois classes N H 3-Aminohexane C'est une amine primaire N-Cyclohexyl,N-methylamine 1 236 C'est une amine secondaire 2-N,N-Dimethylaminohexane C'est une amine tertiaire On nomme les substituants de la chaîne carbonée par ordre alphabétique On décrit par ordre alphabétique les substituants carbonés liés à l'atome d'azote. préfixe symbolisant la fonction amine NH2 5 N 2 N N-Ethyl,N-méthylpropylamine

53 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les amines. Les amines sont des composés amphotères, ils peuvent se comporter à la fois comme des bases et comme des acides: Bases: R N R" H+ Base: amine Acide conjugué: ion ammonium R' H N R R' R" Le pKa des amines est d'environ 10: ce sont des bases moyennement faibles. L'ion ammonium est un acide faible. Un acide faible comme l ’acide acétique (pKa 4,5) protonne totalement une amine. La basicité des amines augmente avec la « disponibilité » du doublet libre, et l ’effet donneur des substituants de l ’azote: N H H Aniline: pKa : 5 NH3N CH3 H3C CH3 N H Basicité croissante Pyrrole: pKa: -1,5 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les amines. Sous l ’action d ’une base très forte (pKa > 30), les amines secondaires ou primaires peuvent être déprotonnées: R N R H Base très forte R N R L'amine joue le rôle d'un acide (très faible) La base conjuguée est un amidure (pKa = 30) Seuls NaH ou un organométallique (RMgX) peuvent déprotonner une amine

54 REACTIONS CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les amines. Toute la réactivité des amines provient de la nucléophilie du doublet libre: les amines sont beaucoup plus nucléophiles que les alcools. N E+ REACTIONS CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les amines. Réaction avec les dérivés halogénés N H Me-I N H Me + -H+ N Me N Me Me + Me-I Il est difficile de s ’arrêter au stade de l ’amine tertiaire avec des halogénures réactifs. En effet, l ’amine tertiaire est plus nucléophile que l ’amine secondaire. Elle réagit pour former l ’ammonium

55 REACTIONS CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les amines. Réaction avec les dérivés carbonylés O R1 R2 R1 R2 N R IMINE R NH2 Cette liaison signifie que la stéréochimie (Z ou E) n'est pas précisée. NH R R O H+, cat., -H2O H+, cat., -H2O N R R ENEAMINE CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les amines. REACTIONS Réaction avec les dérivés d’acides Chlorure d’acide Addition Elimination de Cl- -H+ Amide On rajoute une base (amine ou NaOH) Pour neutraliser l’acide formé

56 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les amines. N O N O- + Forme privilégiée (l'oxygène est plus électronégatif que l'azote) Mésomérie de l’amide: le doublet de l’azote n’est pas disponible car engagé dans la mésomérie: l’azote n’est plus ni nucléophile ni basique lorsqu’il se trouve dans une fonction amide. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides et dérivés O R OH Les acides carboxyliques sont des fonctions dans lesquelles un carbone est doublement lié à un oxygène et simplement lié à un oxygène Le carbone est formellement au degré d’oxydation 3: il est lié à deux oxygènes (plus électronégatif que C) par l’intermédiaire d’une liaison double et d’une liaison simple.

57 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides et dérivés Nomenclature: COOH Acide propanoïque HO2C CO2H1 2 3 4 5 6 7 8 Acide 3-éthyl-6-méthyl- octane-1,8-dioïque HOOC 1 2 3 4 5 Acide cyclopent-1-ène carboxylique Acide devant le nom Suffixe « oïque » CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides et dérivés Ce sont des acides faibles O O H R +- B-+ B-H + O OR - Le pKa de l’acide acétique (R = CH3) = 4,6 L’ion carboxylate est la base conjuguée. Elle est stabilisée par mésomérie La nature de R a une influence sur l’acidité: plus R « stabilise » le carboxylate, plus le pKa sera abaissé.

58 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides et dérivés REACTIONS L’esterification O O H R H+ O O H R H+ R'OH R OR' OH OH H +Addition R OR' OH2 O + H- H+

O O R' R Elimination Nécessite une catalyse acide. La réaction est totalement équilibrée. Pour déplacer l’équilibre: on élimine l’eau, ou bien on se sert de l’alcool comme solvant. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides et dérivés Intermède pratique: le montage Dean-Stark Azéotrope toluène:eau (8:2): ébullition: 85°C (toluène pur: 110°C)

59 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides et dérivés REACTIONS Transformation en dérivés d’acide activés O O H R O S Cl Cl Addition-élimination

R O S O O Cl Cl-

O ClR Chlorure d'acide SOCl2: Chlorure de thionyle CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides et dérivés REACTIONS Transformation en dérivés d’acide activés O ClR Chlorure d'acide O O H R Le chlore est plus électronégatif que l’oxygène: le chlorure d’acide est plus électrophile que l’acide R O- OH Nu R O- Cl Nu Nu- Le chlore est meilleur groupe partant que OH-: la deuxième étape d’élimination est plus rapide dans le cas du chlorure d’acide. O NuR

60 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides et dérivés REACTIONS O ClR Chlorure d'acide -HCl NH R1 R2 R O N R2 R1 Amide R1OH -HCl R O O Ester R1 R1COO-, Na+ -NaCl R O O Anhydride d'acide O R1 La réaction est cette fois ci rapide et totale. L’acide chlorhydrique qui se dégage dans les deux premiers cas est piégé par une base (amine tertiaire, pyridine) CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides aminés Les acides aminés sont formés d'un carbone auquel sont liés: •Un groupement amine (NH2) •Un groupement acide (COOH) •Une portion variable d'un acide aminé à l'autre (indiqué par la lettre R sur la molécule ci-contre; R pour radical). Les acides aminés naturels proteinogéniques se retrouvent sous forme d’un énantiomère COOH R H2N H COOH R H2N H Représentation de Fischer A gauche: appartient à la série L. Si R est un groupe alkyle, il a la priorité N°3 dans les règles CIP COOH R H2N H 1 2 3 4 R COOH NH2 La configuration absolue est (S)

61 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides aminés Quelques exemples d’acides aminés naturels. Notez que chaque acide aminé diffère des autres par son radical. Les radicaux peuvent avoir des propriétés différentes, certains son hydrophiles, d'autres hydrophobes. Certains, en solution, s'ionisent positivement et d'autres négativement. Notez aussi que les acides aminés peuvent être identifiés par une abréviation à trois lettres ou à une seule lettre. Le tryptophane, par exemple, peut s'écrire TRP ou W. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides aminés Les acides aminés s’enchaînent entre eux par l’intermédiaire de liaisons peptidiques (fonction amide). H2N COOH H2N COOH - H2O H N CO2HH2N O Partie N-terminale Partie C-terminale Liaison peptidique Ala Ala Dipeptide Ala-Ala Certains polypeptides sont très courts ( seulement 4 ou 5 acides aminés) d'autres gigantesques (plus de 600 acides aminés). La plupart des protéines sont constituées d’environ 100 à 200 acides aminés. On utilise généralement le terme peptide pour désigner les plus petits polypeptides (moins de 50 acides aminés) et protéines pour les plus gros.

62 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides aminés Exemple : le lysozyme LYS VAL PHE GLU ARG CYS GLU LEU ALA ARG THR LEU LYS ARG LEU GLY MET ASP GLY TYR ARG GLY ILE SER LEU ALA ASN TRP MET CYS LEU ALA LYS TRP GLU SER GLY TYR ASN THR ARG ALA THR ASN TYR ASN ALA GLY ASP ARG SER THR ASP TYR GLY ILE PHE GLN ILE ASN SER ARG TYR TRP CYS ASN ASP GLY LYS THR PRO GLY ALA VAL ASN ALA CYS HIS LEU SER CYS SER ALA LEU LEU GLN ASP ASN ILE ALA ASP ALA VAL ALA CYS ALA LYS ARG VAL VAL ARG ASP PRO GLN GLY ILE ARG ALA TRP VAL ALA TRP ARG ASN ARG CYS GLN ASN ARG ASP VAL ARG GLN TYR VAL GLN GLY CYS GLY VAL Le lysozyme est une protéine formée de l'assemblage, dans un ordre bien précis, de 130 acides aminés. Chacun des mots de trois lettres de cette liste représente un acide aminé. On retrouve du lysozyme dans le sang, les larmes et les sécrétions des voies respiratoires. Cette protéine a des propriétés antiseptiques, elle contribue à défendre l'organisme contre les bactéries. Une protéine Si on assemble au hasard 130 acides aminés pris un à un dans un lot de 20 différents, on n'a une chance sur 20130 d'obtenir du lysozyme. CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides aminés Le lysozyme de poulet comporte 129 acides aminés, il y en a 50 différents par rapport au lysozyme humain. Cette séquence constitue la structure primaire du lysozyme. Les radicaux des acides aminés ont des propriétés chimiques différentes. Certains sont hydrophobes, d'autres hydrophiles, certains s'ionisent négativement et d'autres positivement. Certains radicaux peuvent former des liaisons chimiques plus ou moins fortes avec d'autres radicaux. Il peut donc y avoir dans une chaîne d'acides aminés des interactions entre les radicaux. Certains se repoussent et d'autres se rapprochent et forment des liens chimiques. La chaîne d'acides aminés aura donc tendance à se replier sur elle-même pour adopter une structure tridimensionnelle précise.

63 CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides aminés CHIMIE ORGANIQUE PCEM1 Chimie organique fonctionnelle Les acides aminés

Chimie organique PCEM1 : représentation, stéréochimie et fonctions

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